S100A9 усиливает активацию нейтрофилов кристаллами моноурата натрия, провоцирующих воспаление при подагре

Бе­лок S100A9 — ещё один ак­тив­ный участ­ник вос­па­ли­тель­ной ре­ак­ции при по­даг­ри­че­ском арт­ри­те и воз­мож­но по­тен­ци­аль­ная ми­шень для но­вых ле­кар­ствен­ных средств.

bmj
Аб­стракт
По­даг­ра — один из са­мых бо­лез­нен­ных ви­дов арт­ри­та, ко­то­рый раз­ви­ва­ет­ся вслед­ствие острой вос­па­ли­тель­ной ре­ак­ции на кри­стал­ли­че­скую фор­му мо­че­вой — кри­стал­лы мо­но­ура­та на­трия (МУН). Из­вест­но, что МУН ак­ти­ви­ру­ет ней­тро­фи­лы, наи­бо­лее мас­со­вый тип лей­ко­ци­тов в си­но­ви­аль­ной жид­ко­сти боль­ных по­дагрой, но лишь в несколь­ких ис­сле­до­ва­ни­ях изу­ча­ли воз­дей­ствие ней­тро­фи­лов на раз­ви­тие вос­па­ле­ния под вли­я­ни­ем МУН и про­вос­па­ли­тель­ных ме­ди­а­то­ров в вос­па­лен­ном су­ста­ве. Мы ре­ши­ли изу­чить бе­лок, ко­то­рый в боль­ших ко­ли­че­ствах экс­прес­си­ру­ет­ся в си­но­ви­аль­ной обо­лоч­ке при по­даг­ре, — S100A9. Ак­тив­ная экс­прес­сия S100A9 в кро­ве­нос­ных со­су­дах и во­круг них поз­во­ля­ет пред­по­ло­жить, что это ве­ще­ство прай­ми­ру­ет ней­тро­фи­лы в про­цес­се их ми­гра­ции к вос­па­лен­но­му су­ста­ву. С по­мо­щью несколь­ких функ­цио­наль­ных и сиг­наль­ных те­стов мы вы­яс­ни­ли, что S100A9 уси­ли­ва­ет син­тез ак­тив­ных форм кис­ло­ро­да, а так­же вы­брос ИЛ-1 и ИЛ-8 че­ло­ве­че­ски­ми ней­тро­фи­ла­ми, ак­ти­ви­ро­ван­ны­ми МУН. Кро­ме то­го, S100A9 уси­ли­вал вос­хо­дя­щие и нис­хо­дя­щие сиг­на­лы, ак­ти­ви­ро­ван­ные МУН в че­ло­ве­че­ских ней­тро­фи­лах, вклю­чая мо­би­ли­за­цию внут­ри­кле­точ­но­го де­по каль­ция, фос­фо­ри­ли­ро­ва­ние ти­ро­зи­на, фос­фо­ри­ли­ро­ва­ние се­ри­на в суб­стра­тах про­те­ин­ки­на­зы С, Akt и p38. Мы так­же по­ка­за­ли, что S100A9 сам по се­бе уси­ли­ва­ет гли­ко­лиз в че­ло­ве­че­ских ней­тро­фи­лах, и это мо­жет быть еще од­ним ме­ха­низ­мом прай­ми­ро­ва­ния ней­тро­фи­лов. Вы­ше­опи­сан­ные ме­ха­низ­мы поз­во­ля­ют пред­по­ло­жить но­вый ас­пект уча­стия S100A9 в па­то­ге­не­зе по­даг­ры: прай­ми­ро­ва­ние ней­тро­фи­лов для их по­сле­ду­ю­щей ак­ти­ва­ции кри­стал­ла­ми МУН.

© Society for Leukocyte Biology.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:
цитокины, метаболизм, миелоид-связанный белок, передача сигналов

Rousseau LS1Paré G1Lachhab A1Naccache PH1Marceau F1Tessier P1Pelletier M2Fernandes M3.

J Leukoc Biol. 2017 May 26. pii: jlb.3MA0117-020R.
doi: 10.1189/jlb.3MA0117-020R. [Epub ahead of print]
PMID: 28550118

eng

S100A9 potentiates the activation of neutrophils by the etiological agent of gout, monosodium urate crystals.

Abstract

Gout is one of the most painful types of arthritis that arises when the body mounts an acute inflammatory reaction against a crystallized form of uric acid known as monosodium urate crystals (MSUs). Although MSUs are known to activate neutrophils, the most abundant leukocyte in the synovial fluid of patients with gout, few studies have investigated the effect on neutrophils of the simultaneous stimulation with MSU and proinflammatory mediators in the inflamed joint. Herein, we focused on a protein that is highly expressed in the synovium in gout, S100A9. The predominant expression of S100A9 in and around blood vessels suggests it may prime neutrophils during their migration toward the inflamed joint. Using a combination of functional and signaling assays, we found that S100A9 enhances the production of radical oxygen species as well as IL-1 and IL-8 release by human neutrophils activated with MSU. Moreover, upstream and downstream signaling events activated by MSUs in human neutrophils were also potentiated by S100A9, including the mobilization of intracellular calcium stores, tyrosine phosphorylation, the serine phosphorylation of PKC substrates, Akt, and p38. We also show that S100A9 alone increases glycolysis in human neutrophils, which is suggestive of an additional mechanism through which neutrophils can be primed. Together, our observations indicate a novel way in which S100A9 may contribute to the pathogenesis of gout, by priming neutrophils to respond to MSUs.

© Society for Leukocyte Biology.

KEYWORDS:
cytokines; metabolism; myeloid-related protein; signaling

 

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

WP Popup

Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: