Колхицин (КОЛ) — алкалоид, присутствующий в растениях рода Безвременник, лилиецветные. Широко применяется в лечении многих заболеваний, таких как подагра, семейная средиземноморская лихорадка и онкологические заболевания. Однако побочные эффекты КОЛ являются препятствием для его широкого безопасного применения.
В настоящих исследованиях изучалась роль метаболического деметилирования в развитии гепатотоксичности, индуцированной КОЛ. Было обнаружено, что ингибирование CYP3A повышает восприимчивость мышей к гепатотоксичности КОЛ, а индукция CYP3A снижает восприимчивость животных к гепатотоксичности. Токсикокинетические исследования показали, что премедикация с применением кетоконазола вызывала увеличение площади под кривой концентрация-время КОЛ.
Также обнаружено, что три метаболита, образующиеся в результате деметилирования КОЛ, обладают более низкой гепатотоксичностью по сравнению с исходным соединением. По-видимому, образование электрофильных метаболитов в процессе деметилирования не связано с развитием КОЛ-индуцированного повреждения печени.
Guo X, Chen Y, Li Q, Yang X, Zhao G, Peng Y, Zheng J.
J Biochem Mol Toxicol. 2019 Sep; 33 (9): e22366
doi: 10.1002/jbt.22 366
PMID: 31 332 882
Studies on hepatotoxicity and toxicokinetics of colchicine
Colchicine (COL) is an alkaloid existing in plants of Liliaceous colchicum. It has widely been used in the treatments of many diseases, such as gout, Familial Mediterranean Fever, and tumor. However, the adverse effects of COL are an obstacle to its safe use.
The present studies explored the role of metabolic demethylation in the development of COL-induced hepatotoxicity. We found that inhibition of CYP3A increased the susceptibility of mice to COL hepatotoxicity, and induction of CYP3A decreased the susceptibility of animals to the hepatotoxicity.
The toxicokinetic study demonstrated that pretreatment with ketoconazole caused elevated area under the concentration-time curve of COL. Three demethylation metabolites of COL were found to be less hepatotoxic than the parent compound. It appears that the formation of electrophilic demethylation metabolites was not involved in the development of COL-induced liver injury.