Что уже известно по этой теме
Активность Sirt6 значительно снижается в стареющих хондроцитах, что способствует катаболическим сигнальным процессам, участвующим в развитии и прогрессировании остеоартрита (ОА).
Sirt6 регулирует множество путей, необходимых для гомеостаза хондроцитов, но влияние дефицита Sirt6 на развитие ОА in vivo и специфические ответственные механизмы, связанные с Sirt6, остаются в значительной степени неисследованными.
Что дополняет это исследование
Специфичный для хряща дефицит Sirt6 усиливает посттравматический ОА и ускоряет возрастной ОА у мышей.
Истощение хондроцитарного Sirt6 значительно подавляет передачу сигналов инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и подавляет регуляцию множества компонентов внеклеточного матрикса хряща, включая COL2A1.
Генетическая и фармакологическая активация Sirt6 способствует выживанию и проанаболической активации IGF-1/Akt в хондроцитах человека.
Как это исследование может повлиять на научные исследования, практику или дальнейшую стратегию
Сигнальная ось SIRT6/IGF-1 является важным медиатором целостности хряща и фенотипа хондроцитов.
Таргетная терапия, повышающая активность хондроцитов SIRT6 во время старения и в ответ на травму, представляет собой новую стратегию снижения тяжести ОА.
Цель
Предыдущие исследования показали, что активность Sirt6 подавляется в старых хондроцитах, что делает клетки восприимчивыми к катаболическим сигнальным явлениям, связанным с остеоартритом (ОА). Целью этого исследования было определить влияние дефицита Sirt6 на развитие посттравматического и ассоциированного с возрастом ОА у мышей.
Методы
Мышам-самцам с дефицитом Sirt6, специфичным для хряща, и интактной контрольной группе Sirt6 в возрасте 16 недель была проведена дестабилизация медиального мениска (ДММ) или фиктивная операция (плацебо), а тяжесть ОА была проанализирована через 6 и 10 недель после операции. Ассоциированный с возрастом ОА оценивали у мышей в возрасте 12 и 18 месяцев. Тяжесть ОА анализировали с помощью микро-компьютерной томографии, гистоморфометрии и оценки структуры суставного хряща, окрашивания толуидиновым синим и образования остеофитов. Пути, регулируемые SIRT6, были проанализированы в хондроцитах человека с помощью РНК-секвенирования, ПЦР в реальном времени и иммуноблоттинга.
Результаты
У мышей с дефицитом Sirt6 степень тяжести ОА, вызванного ДММ, была более выраженной, а ОА, связанный с возрастом, прогрессировал быстрее по сравнению с контрольной группой, что говорит о усиленном повреждении хряща, образованием остеофитов и склерозом субхондральной кости. В хондроцитах РНК-секвенирование показало, что истощение SIRT6 значительно подавляет экспрессию генов внеклеточного матрикса хряща (например, COL2A1) и анаболического фактора роста (например, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1)). Исследования усиления функции и потери функции в хондроцитах показали, что истощение SIRT6 ослабляется, тогда как сверхэкспрессия аденовируса или индуцированная MDL-800 активация SIRT6 способствует передаче сигналов IGF-1 путем увеличения фосфорилирования Aktser473.
Выводы
Дефицит SIRT6 увеличивает тяжесть посттравматического и возрастного ОА in vivo. SIRT6 глубоко регулирует проанаболический и способствующий выживанию сигнальный путь IGF-1/Akt и предполагает, что сохранение оси SIRT6/IGF-1/Akt может быть необходимо для защиты хряща от ОА, связанного с травмами или возрастом. Таргетная терапия, направленная на повышение функции SIRT6, может представлять собой новую стратегию замедления или остановки ОА.
John A Collins, James Kim, Ashley Coleman, Abreah Little, Matheus M Perez, Emily J Clarke, Brian Diekman, Mandy J Peffers, Susanna Chubinskaya, Ryan E Tomlinson, Theresa A Freeman, Richard F Loeser
Annals of the Rheumatic Diseases, October 2023; Volume 82, pp.1464−1473
10.1136/ard-2023−224 385
Cartilage-specific Sirt6 deficiency represses IGF-1 and enhances osteoarthritis severity in mice
Objectives
Prior studies noted that chondrocyte SIRT6 activity is repressed in older chondrocytes rendering cells susceptible to catabolic signalling events implicated in osteoarthritis (OA). This study aimed to define the effect of Sirt6 deficiency on the development of post-traumatic and age-associated OA in mice.
Methods
Male cartilage-specific Sirt6-deficient mice and Sirt6 intact controls underwent destabilisation of the medial meniscus (DMM) or sham surgery at 16 weeks of age and OA severity was analysed at 6 and 10 weeks postsurgery. Age-associated OA was assessed in mice aged 12 and 18 months of age. OA severity was analysed by micro-CT, histomorphometry and scoring of articular cartilage structure, toluidine blue staining and osteophyte formation. SIRT6-regulated pathways were analysed in human chondrocytes by RNA-sequencing, qRT-PCR and immunoblotting.
Results
Sirt6-deficient mice displayed enhanced DMM-induced OA severity and accelerated age-associated OA when compared with controls, characterised by increased cartilage damage, osteophyte formation and subchondral bone sclerosis. In chondrocytes, RNA-sequencing revealed that SIRT6 depletion significantly repressed cartilage extracellular matrix (eg, COL2A1) and anabolic growth factor (eg, insulin-like growth factor-1 (IGF-1)) gene expression. Gain-of-function and loss-of-function studies in chondrocytes demonstrated that SIRT6 depletion attenuated, whereas adenoviral overexpression or MDL-800-induced SIRT6 activation promoted IGF-1 signalling by increasing Aktser473 phosphorylation.
Conclusions
SIRT6 deficiency increases post-traumatic and age-associated OA severity in vivo. SIRT6 profoundly regulated the pro-anabolic and pro-survival IGF-1/Akt signalling pathway and suggests that preserving the SIRT6/IGF-1/Akt axis may be necessary to protect cartilage from injury-associated or age-associated OA. Targeted therapies aimed at increasing SIRT6 function could represent a novel strategy to slow or stop OA.