АТФ-свя­зы­ва­ю­щий кас­сет­ный транс­пор­тер G2 (ABCG2) — бе­лок ци­то­плаз­ма­ти­че­ской мем­бра­ны, ко­то­рый ре­гу­ли­ру­ет фар­ма­ко­ки­не­ти­ку раз­лич­ных пре­па­ра­тов и уро­вень мо­че­вой кис­ло­ты в сы­во­рот­ке (МКС) у че­ло­ве­ка. Несмот­ря на фар­ма­ко­ло­ги­че­ское и физио­ло­ги­че­ское зна­че­ние это­го транс­пор­те­ра, в на­сто­я­щее вре­мя нет пре­па­ра­тов для ме­ди­цин­ско­го при­ме­не­ния, ко­то­рые бы вли­я­ли на ра­бо­ту ABCG2. Чтобы най­ти та­кие пре­па­ра­ты, мы изу­чи­ли вли­я­ние на ра­бо­ту ABCG2 пре­па­ра­тов, ко­то­рые из­ме­ня­ют уро­вень МКС. В ос­но­ве та­кой стра­те­гии ле­жа­ла ги­по­те­за о том, что из­ме­не­ние уров­ня МКС мо­жет быть вы­зва­но вза­и­мо­дей­стви­ем с ABCG2, по­сколь­ку это зна­чи­мый транс­пор­тер ура­тов. Скри­нинг in vitro по­ка­зал, что 10 из 25 изу­чен­ных пре­па­ра­тов ока­зы­ва­ли силь­ное вли­я­ние на транс­порт ура­тов по­сред­ством ABCG2. Наи­бо­лее пер­спек­тив­ным кан­ди­да­том из всех по­тен­ци­аль­ных ин­ги­би­то­ров ABCG2 ока­зал­ся фе­бук­со­стат, по­сколь­ку он ока­зы­вал силь­ное ин­ги­би­ру­ю­щее дей­ствие в кон­цен­тра­ци­ях, ис­поль­зу­е­мых в кли­ни­че­ской прак­ти­ке; кон­цен­тра­ция по­лу­мак­си­маль­но­го ин­ги­би­ро­ва­ния фе­бук­со­ста­та бы­ла ни­же, чем из­вест­ная мак­си­маль­ная кон­цен­тра­ция его в плаз­ме в фор­ме, не свя­зан­ной с бел­ка­ми. На­ше ис­сле­до­ва­ние in vivo по­ка­за­ло, что при при­е­ме внутрь фе­бук­со­стат ин­ги­би­ро­вал Abcg2 ки­шеч­ни­ка и, сле­до­ва­тель­но, уси­ли­вал вса­сы­ва­ние суль­фа­са­за­ли­на, суб­стра­та ABCG2 в ки­шеч­ни­ке мы­шей ди­ко­го ти­па, но не у мы­шей с но­ка­у­том Abcg2. Эти дан­ные поз­во­ля­ют пред­по­ло­жить, что фе­бу­со­стат в кли­ни­че­ских до­зах мо­жет ин­ги­би­ро­вать ABCG2 у че­ло­ве­ка. Кро­ме то­го, ре­зуль­та­ты это­го ис­сле­до­ва­ния поз­во­ля­ют го­во­рить о по­тен­ци­аль­ном при­ме­не­нии фе­бук­со­ста­та для по­вы­ше­ния био­до­ступ­но­сти пре­па­ра­тов-суб­стра­тов ABCG2 — так на­зы­ва­е­мая те­ра­пия, по­тен­ци­и­ро­ван­ная фе­бук­со­ста­том. Так­же су­ще­ству­ет по­тен­ци­аль­ный риск по­боч­но­го дей­ствия вслед­ствие вза­и­мо­дей­ствия меж­ду фе­бук­со­ста­том и пре­па­ра­та­ми-суб­стра­та­ми ABCG2.

Miyata H¹, Takada T¹, Toyoda Y¹, Matsuo H², Ichida K³, Suzuki H¹.

Frontiers in Pharmacology. 2016 Dec.
Ссылка на DOI

Identification of Febuxostat as a New Strong ABCG2 Inhibitor: Potential Applications and Risks in Clinical Situations

 

Abstract

ATP-binding cassette transporter G2 (ABCG2) is a plasma membrane protein that regulates the pharmacokinetics of a variety of drugs and serum uric acid (SUA) levels in humans. Despite the pharmacological and physiological importance of this transporter, there is no clinically available drug that modulates ABCG2 function. Therefore, to identify such drugs, we investigated the effect of drugs that affect SUA levels on ABCG2 function. This strategy was based on the hypothesis that the changes of SUA levels might caused by interaction with ABCG2 since it is a physiologically important urate transporter. The results of the in vitro screening showed that 10 of 25 drugs investigated strongly inhibited the urate transport activity of ABCG2. Moreover, febuxostat was revealed to be the most promising candidate of all the potential ABCG2 inhibitors based on its potent inhibition at clinical concentrations; the half-maximal inhibitory concentration of febuxostat was lower than its maximum plasma unbound concentrations reported. Indeed, our in vivo study demonstrated that orally administered febuxostat inhibited the intestinal Abcg2 and, thereby, increased the intestinal absorption of an ABCG2 substrate sulfasalazine in wild-type mice, but not in Abcg2 knockout mice. These results suggest that febuxostat might inhibit human ABCG2 at a clinical dose. Furthermore, the results of this study lead to a proposed new application of febuxostat for enhancing the bioavailability of ABCG2 substrate drugs, named febuxostat-boosted therapy, and also imply the potential risk of adverse effects by drug-drug interactions that could occur between febuxostat and ABCG2 substrate drugs.

 

KEYWORDS

BCRP; URAT1; allopurinol; benzbromarone; bioavailability; drug repositioning; drug-drug interactions; topiroxostat

 

Table 1

FIGURE 1

Effect of serum uric acid (SUA)-affecting drugs on the urate transport activity of ABCG2. (A) Expression of ABCG2 on membrane vesicles. Membrane vesicles (5 μg) were subjected to western blot analysis using a BXP-21, an anti-ABCG2 or anti-Na+ …