Пуринергические рецепторы: новые мишени в лечении подагры и фиброза

По­тен­ци­аль­ной ми­ше­нью для но­вых ле­кар­ствен­ных пре­па­ра­тов в ле­че­нии по­даг­ры мо­гут стать пу­ри­нер­ги­че­ские ре­цеп­то­ры. Бло­ка­да от­дель­ных ти­пов этих ре­цеп­то­ров пре­ры­ва­ет кас­кад ре­ак­ций, ле­жа­щий в ос­но­ве ак­ти­ва­ции ин­флам­ма­со­мы NLRP3 и по­сле­ду­ю­ще­го син­те­за ИЛ-1β.

Абстракт.

Аде­но­з­ин­три­фос­фат (АТФ) участ­ву­ет во мно­гих об­мен­ных ре­ак­ци­ях ор­га­низ­ма, но так­же вы­сту­па­ет и в ро­ли сиг­наль­ной мо­ле­ку­лы опас­но­сти на кле­точ­ном уровне, дей­ствуя через пу­ри­нер­ги­че­ские ре­цеп­то­ры (ПР). АТФ мо­жет свя­зы­вать­ся с ПР, при­сут­ству­ю­щи­ми на мем­бране мно­гих кле­ток, при этом со­от­но­ше­ние раз­лич­ных под­ти­пов ПР на раз­ных клет­ках от­ли­ча­ет­ся. ПР от­ли­ча­ют­ся по ге­не­ти­че­ским и фар­ма­ко­ло­ги­че­ским свой­ствам, в част­но­сти, по срод­ству к аго­ни­стам и ме­ха­низ­му пе­ре­да­чи сиг­на­ла (на­при­мер, ме­та­бо­троп­ные P2YR или ионо­троп­ные P2XR). Вы­сво­бож­де­ние мо­ле­кул АТФ во вне­кле­точ­ное про­стран­ство из ак­ти­ви­ро­ван­ных или некро­ти­зи­ро­ван­ных кле­ток мо­жет при­во­дить к ак­ти­ва­ции раз­лич­ных ПР, в част­но­сти наи­бо­лее изу­чен­но­го P2X7R, пред­став­лен­но­го на им­мун­ных клет­ках. Из­вест­но, что P2X7R ре­гу­ли­ру­ют ак­тив­ность ин­флам­ма­со­мы NLRP3, бел­ка из се­мей­ства Nod-по­доб­ных ре­цеп­то­ров (NLR), ко­то­рая за­пус­ка­ет вы­брос ИЛ-1β, яв­ля­ю­ще­го­ся силь­ным про­вос­па­ли­тель­ным ци­то­ки­ном. Путь P2X7R/NLRP3 за­дей­ство­ван в па­то­ге­не­зе мно­гих вос­па­ли­тель­ных за­боле­ва­ний, в том чис­ле по­даг­ры, а так­же в па­то­ге­не­зе фиб­ро­за, как след­ствия вос­па­ле­ния, на­при­мер, в лег­ких или пе­че­ни. Неко­то­рые ав­то­ры пред­по­ла­га­ют воз­мож­ный су­ще­ствен­ный те­ра­пев­ти­че­ский по­тен­ци­ал бло­ка­ды P2X7R. В свя­зи с чем, несколь­ко фар­ма­цев­ти­че­ских ком­па­ний раз­ра­бо­та­ли ан­та­го­ни­сты P2X7R — кан­ди­да­ты в но­вые про­ти­во­вос­па­ли­тель­ные сред­ства, на­хо­дя­щи­е­ся на на­сто­я­щий мо­мент на эта­пе изу­че­ния кли­ни­че­ской эф­фек­тив­но­сти. Луч­шее по­ни­ма­ние сиг­наль­ных пу­тей P2X7R/NLRP3 поз­во­лит най­ти ми­ше­ни и раз­ра­бо­тать но­вый класс пре­па­ра­тов, пре­пят­ству­ю­щих об­ра­зо­ва­нию со­еди­ни­тель­ной тка­ни и от­ло­же­нию кол­ла­ге­на.
Дан­ная ста­тья за­щи­ще­на ав­тор­ским пра­вом. Все пра­ва за­щи­ще­ны.

Fundamental Clinical Pharmacology. 2016 Nov 25.
Gicquel T^1,2, Le Daré B^2,3, Boichot E², Lagente V².
PMID: 27885718 DOI: 10.1111/fcp.12256
¹ CHU Rennes, Laboratoire de toxicologie biologique et médico-légale, F-35033, Rennes, France. ² UMR991 INSERM, Université Rennes 1, Faculté de Pharmacie, F-35043, Rennes, France. ³ CHU Rennes, Pôle Pharmacie, F-35033, Rennes, France.

 

Purinergic receptors: new targets for the treatment of gout and fibrosis

Abstract

Adenosine triphosphate is involved in many metabolic reactions, but it has also a role as a cellular danger signal transmitted through purinergic receptors (PRs). Indeed, ATP can bind to PRs which are found in the membrane of many cell types, although the relative proportions of the receptor subtypes differ. PRs are classified according to genetic and pharmacological criteria and especially their affinities for agonists and their transduction mechanism (i.e. as metabotropic P2YRs or ionotropic P2XRs). Extracellular ATP release by activated or necrotic cells may activate various PRs and especially P2X7R, the best-characterized PR, on immune cells. P2X7R is known to regulate the activation of the Nod-like receptor (NLR)-family protein, NLRP3 inflammasome, which permit the release of IL-1β, a potent pro-inflammatory cytokine. The P2X7R/NLRP3 pathway is involved in many inflammatory diseases, such as gout, and in fibrosis diseases associated with inflammatory process, liver or lung fibrosis. Some authors imaging also a real promising therapeutic potential of P2X7R blockage. Thus several pharmaceutical companies have developed P2X7R antagonists as novel anti-inflammatory drug candidates. Clinical trials of the efficacy of these antagonists are now underway. A better understanding of the P2X7R/NLRP3 signalling pathways permits the identification of targets and the development of a new class of drugs able to inhibit the fibrogenesis process and collagen deposition. This article is protected by copyright. All rights reserved.