ПРЕДПОСЫЛКИ:
Хотя в исследованиях показано, что ингибиторы интерлейкина-1β (IL-1β) могут купировать приступы подагры, неизвестно, могут ли они их предотвращать.

ЦЕЛЬ:
Исследовать взаимосвязь между: применением канакинумаба — моноклонального антитела, действующего на IL-1β; уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови; и наличием приступов подагры.

ДИЗАЙН:
Вторичный эксплораторный анализ рандомизированного контролируемого исследования. (Номер в регистре клинических исследований: NCT01327846).

КЛИНИЧЕСКАЯ БАЗА:
Множество медицинских учреждений в 39 странах.

УЧАСТНИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
10 059 пациентов с первичным инфарктом миокарда и уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) по меньшей мере 19,1 нмоль/л.

ВОЗДЕЙСТВИЕ:
Рандомизированное распределение на группы приема канакинумаба (50 мг, 150 мг или 300 мг) по сравнению с группой плацебо, препараты вводили подкожно каждые 3 месяца.

ИЗМЕРЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ:
Сравнивали частоту приступов подагры среди пациентов с разными исходными концентрациями мочевой кислоты в сыворотке крови (≤404,5 мкмоль/л, от 404,6 до 535,3 мкмоль/л и ≥535,4 мкмоль/л) и в группах по разным методам лечения на моделях метода пропорциональной регрессии рисков Кокса.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Медиана исходной концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составила 362,9 мкмоль/л (интерквартильный размах от 309,3 до 428,3 мкмоль/л), и медиана последующего наблюдения составила 3,7 лет. Среди участников, получавших плацебо, частота случаев приступов подагры в группах концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови 404,5 мкмоль/л или ниже, от 404,6 до 535,3 мкмоль/л и 535,4 мкмоль/л и выше составила 0,28, 1,36 и 5,94, соответственно, на 100 человеко-лет.

Канакинумаб не влиял на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови с течением времени, но значительно снижал частоту приступов подагры при всех исходных концентрациях мочевой кислоты в сыворотке крови: отношение рисков составило 0,40 (95% ДИ 0,22−0,73) для концентраций 404,5 мкмоль/л и ниже, 0,48 (ДИ 0.31−0.74) для таковых от 404,6 до 535,3 мкмоль/л и 0,45 (ДИ 0,28−0,72) для таковых 535,4 мкмоль/л и выше.

ОГРАНИЧЕНИЯ:
Отсутствие экспертного подтверждения приступов подагры.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Применение канакинумаба один раз в три месяца было связано с существенно сниженным риском приступов подагры без каких-либо изменений в уровне мочевой кислоты в сыворотке крови. Эти данные указывают на уместность разработки препаратов для подагры, воздействующих на каскад IL-1β естественного иммунитета.

ПЕРВИЧНЫЙ ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ:
Новартис.

Solomon DH, Glynn RJ, MacFadyen JG, Libby P, Thuren T, Everett BM, Ridker PM.
Annals of Internal Medicine 2018 September 18: 1−8.
doi: 10.7326/M18−1167

Relationship of Interleukin-1β Blockade With Incident Gout and Serum Uric Acid Levels: Exploratory Analysis of a Randomized Controlled Trial

BACKGROUND:
Although studies have shown that interleukin-1β (IL-1β) inhibitors can shorten gout attacks, whether they can prevent goutattacks is unclear.

OBJECTIVE:
To examine the relationship among canakinumab, a monoclonal antibody targeting IL-1β; serum uric acid levels; and the incidence of gout attacks.

DESIGN:
Secondary exploratory analysis of a randomized controlled trial. (ClinicalTrials. gov: NCT01327846).

SETTING:
Many clinical sites in 39 countries.

PARTICIPANTS:
10 059 patients with a prior myocardial infarction and a high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) level of at least 19.1 nmol/L.

INTERVENTION:
Random allocation to canakinumab (50 mg, 150 mg, or 300 mg) versus placebo, administered subcutaneously every 3 months.

MEASUREMENTS:
Rates of gout attacks were compared across patients with different baseline concentrations of serum uric acid (≤404.5 µmol/L, 404.6 to 535.3 µmol/L, and ≥535.4 µmol/L) and in different intervention groups in Cox proportional hazards regression models.

RESULTS:
The median baseline concentration of serum uric acid was 362.9 µmol/L (interquartile range, 309.3 to 428.3 µmol/L), and median follow-up was 3.7 years. Among participants receiving placebo, incidence rates of gout attacks for serum uric acid concentrations of 404.5 µmol/L or lower, 404.6 to 535.3 µmol/L, and 535.4 µmol/L or higher were 0.28, 1.36, and 5.94, respectively, per 100 person-years.

Canakinumab did not affect serum uric acid levels over time yet significantly reduced rates of gout attacks at all baseline concentrations of serum uric acid: Hazard ratios were 0.40 (95% CI, 0.22 to 0.73) for concentrations of 404.5 µmol/L or lower, 0.48 (CI, 0.31 to 0.74) for those between 404.6 and 535.3 µmol/L, and 0.45 (CI, 0.28 to 0.72) for those of 535.4 µmol/L or higher.

LIMITATION:
No adjudication of gout attacks.

CONCLUSION:
Quarterly canakinumab administration was associated with significantly reduced risk for gout attacks without any change in serum uric acid levels. These data have relevance for the development of agents for gout that target the IL-1β pathway of innate immunity.

PRIMARY FUNDING SOURCE:
Novartis.