Аутоиммунитет по своей сути обусловлен клонами Т- и В-клеток памяти, которые ненадлежащим образом нацелены на собственные антигены. Избирательное истощение или подавление самореактивных Т-клеток остается святым граалем аутоиммунной терапии, но связанные с заболеванием Т-клеточные рецепторы (TCR) и родственные антигенные эпитопы оставались неуловимыми.
Недавно был обнаружен типа клеток CD8+, содержащий мотив TRBV9, который связан с патогенезом анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и острого переднего увеита, и были идентифицированы родственные HLA-B*27-представленные эпитопы. После успешного тестирования на моделях приматов, отличных от человека, здесь мы сообщаем об элиминации человеческих TRBV9+ Т-клеток при анкилозирующем спондилите.
Пациент достиг ремиссии в течение 3 месяцев и прекратил терапию анти-ФНО после 5 лет непрерывного применения. Полная ремиссия в настоящее время сохраняется в течение 4 лет, при этом в год вводится три дозы анти-TRBV9. Мы также наблюдали значительное улучшение показателей подвижности позвоночника и метрологического индекса анкилозирующего спондилита (BASMI).
Таким образом, становится возможной терапия аутоиммунного заболевания путем избирательного истощения определенной TRBV группы Т-клеток. Терапия против TRBV9 потенциально может быть применима к другим HLA-B*27-ассоциированным спондилоартропатиям. Такое целенаправленное устранение первопричины заболевания без системной иммуносупрессии могло бы предложить новое поколение безопасных и эффективных методов лечения аутоиммунных заболеваний.
Olga V. Britanova, Kseniia R. Lupyr, Dmitry B. Staroverov, Irina A. Shagina, Alexey A. Aleksandrov, Yakov Y. Ustyugov, Dmitry V. Somov, Alesia Klimenko, Nadejda A. Shostak, Ivan V. Zvyagin, Alexey V. Stepanov, Ekaterina M. Merzlyak, Alexey N. Davydov, Mark Izraelson, Evgeniy S. Egorov, Ekaterina A. Bogdanova, Anna K. Vladimirova, Pavel A. Iakovlev, Denis A. Fedorenko, Roman A. Ivanov, Veronika I. Skvortsova, Sergey Lukyanov, Dmitry M. Chudakov
Nature Medicine, volume 29, pp 2731–2736. October 2023
10.1038/s41591-023-02613-z
Targeted depletion of TRBV9+ T cells as immunotherapy in a patient with ankylosing spondylitis
Autoimmunity is intrinsically driven by memory T and B cell clones inappropriately targeted at self-antigens. Selective depletion or suppression of self-reactive T cells remains a holy grail of autoimmune therapy, but disease-associated T cell receptors (TCRs) and cognate antigenic epitopes remained elusive.
A TRBV9-containing CD8+ TCR motif was recently associated with the pathogenesis of ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and acute anterior uveitis, and cognate HLA-B*27-presented epitopes were identified. Following successful testing in nonhuman primate models, here we report human TRBV9+ T cell elimination in ankylosing spondylitis.
The patient achieved remission within 3 months and ceased anti-TNF therapy after 5 years of continuous use. Complete remission has now persisted for 4 years, with three doses of anti-TRBV9 administered per year. We also observed a profound improvement in spinal mobility metrics and the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI).
This represents a possibly curative therapy of an autoimmune disease via selective depletion of a TRBV-defined group of T cells. The anti-TRBV9 therapy could potentially be applicable to other HLA-B*27-associated spondyloarthropathies. Such targeted elimination of the underlying cause of the disease without systemic immunosuppression could offer a new generation of safe and efficient therapies for autoimmunity.