C5a регулирует синтез ИЛ-1β и рекрутинг лейкоцитов в модели перитонита у мышей, индуцированного кристаллами моноурата натрия

Ре­цеп­то­ры к бел­ку си­сте­мы ком­пле­мен­та C5a, вы­сту­па­ю­ще­му в ро­ли ак­ти­ва­то­ра опо­сре­до­ван­но­го ИЛ-1 ре­кру­тин­га вос­па­ли­тель­ных кле­ток, но­вая по­тен­ци­аль­ная ми­шень в ле­че­нии по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та.

По­даг­ри­че­ский арт­рит раз­ви­ва­ет­ся вслед­ствие от­ло­же­ния кри­стал­лов мо­но­ура­та на­трия (МУН) в су­ста­вах. Кри­стал­лы МУН вы­зы­ва­ют острое вос­па­ле­ние, ко­то­рое ха­рак­те­ри­зу­ет­ся мас­сив­ной ин­филь­тра­ци­ей ней­тро­фи­ла­ми и мо­но­ци­та­ми, мо­би­ли­зу­е­мых про­вос­па­ли­тель­ным ци­то­ки­ном ИЛ-1β. Кри­стал­лы МУН так­же ак­ти­ви­ру­ют си­сте­му ком­пле­мен­та, ко­то­рая ре­гу­ли­ру­ет вос­па­ли­тель­ный от­вет. Од­на­ко неяс­но, свя­за­на ли опо­сре­до­ван­ная МУН ак­ти­ва­ция ком­пле­мен­та с вы­бро­сом ИЛ-1β in vivo; так­же неиз­вест­на роль, ко­то­рую мо­гут иг­рать в про­цес­се от­дель­ные ре­ак­ции си­сте­мы ком­пле­мен­та. Бы­ло по­ка­за­но, что воз­дей­ствие кри­стал­лов МУН in vivo за­пус­ка­ет кас­кад ре­ак­ций, ве­ду­щий к об­ра­зо­ва­нию био­ло­ги­че­ски ак­тив­ных бел­ков ком­пле­мен­та C3a и C5a. C5a, но не C3a, уси­ли­ва­ет вы­брос ИЛ-1β и ИЛ-1α из прай­ми­ро­ван­ных ли­по­по­ли­са­ха­ри­да­ми и под­верг­ших­ся воз­дей­ствию кри­стал­ла­ми МУН брю­шин­ных мак­ро­фа­гов и че­ло­ве­че­ских мо­но­ци­тов in vitro; in vivo бе­лок C5a, ин­ду­ци­ро­ван­ный МУН, ак­ти­ви­ро­вал ре­кру­тинг мы­ши­ных ней­тро­фи­лов, а так­же син­тез ИЛ-1β в ме­сте вос­па­ле­ния. Эти эф­фек­ты су­ще­ствен­но сни­жа­лись при вве­де­нии мы­шам ан­та­го­ни­ста ре­цеп­то­ров C5a. Ис­сле­до­ва­ния ме­ха­низ­мов по­ка­за­те­ли, что C5a с боль­шей ве­ро­ят­но­стью уси­ли­ва­ли ак­ти­ва­цию ин­флам­ма­сом NLRP3 по­сред­ством ак­тив­ных форм кис­ло­ро­да (АФК), а не пу­тем по­вы­шен­ной тран­скрип­ции ком­по­нен­тов ин­флам­ма­со­мы. Был сде­лал вы­вод, что C5a, син­те­зи­ру­е­мый вслед­ствие ак­ти­ва­ции си­сте­мы ком­пле­мен­та мо­но­ура­том на­трия, in vivo уси­ли­ва­ет ре­кру­тинг ней­тро­фи­лов и син­тез ИЛ-1 через об­ра­зо­ва­ние АФК, ко­то­рые ак­ти­ви­ру­ют ин­флам­ма­со­му NLRP3. При­зна­ние ре­цеп­то­ра к C5a ос­нов­ным ак­ти­ва­то­ром опо­сре­до­ван­но­го ИЛ-1 ре­кру­тин­га вос­па­ли­тель­ных кле­ток да­ет нам но­вую по­тен­ци­аль­ную ми­шень для ле­че­ния по­даг­ри­че­ско­го арт­ри­та.

Khameneh HJ, Ho AW, Laudisi F, Derks H, Kandasamy M, Sivasankar B, Teng GG, Mortellaro A

Frontiers Pharmacology. 2017 Jan 23
Pubmed: 28167912
DOI: 10.1371/journal.pone.0168784

C5a Regulates IL-1β Production and Leukocyte Recruitment in a Murine Model of Monosodium Urate Crystal-Induced Peritonitis.

Gouty arthritis results from the generation of monosodium urate (MSU) crystals within joints. These MSU crystals elicit acute inflammation characterized by massive infiltration of neutrophils and monocytes that are mobilized by the pro-inflammatory cytokine IL-1β. MSU crystals also activate the complement system, which regulates the inflammatory response; however, it is unclear whether or how MSU-mediated complement activation is linked to IL-1β release in vivo, and the various roles that might be played by individual components of the complement cascade. Here we show that exposure to MSU crystals in vivo triggers the complement cascade, leading to the generation of the biologically active complement proteins C3a and C5a. C5a, but not C3a, potentiated IL-1β and IL-1α release from LPS-primed MSU-exposed peritoneal macrophages and human monocytic cells in vitro; while in vivo MSU-induced C5a mediated murine neutrophil recruitment as well as IL-1β production at the site of inflammation. These effects were significantly ameliorated by treatment of mice with a C5a receptor antagonist. Mechanistic studies revealed that C5a most likely increased NLRP3 inflammasome activation via production of reactive oxygen species (ROS), and not through increased transcription of inflammasome components. Therefore we conclude that C5a generated upon MSU-induced complement activation increases neutrophil recruitment in vivo by promoting IL-1 production via the generation of ROS, which activate the NLRP3 inflammasome. Identification of the C5a receptor as a key determinant of IL-1-mediated recruitment of inflammatory cells provides a novel potential target for therapeutic intervention to mitigate gouty arthritis.

Full text