По­вы­ше­ние до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла у па­ци­ен­тов с по­дагрой: мож­но ли до­стичь целе­во­го уров­ня мо­че­вой кис­ло­ты без зна­чи­мо­го из­ме­не­ния про­фи­ля без­опас­но­сти те­ра­пии?

 

Цель: Опре­де­лить эф­фек­тив­ность и без­опас­ность уве­ли­че­ния до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла до до­сти­же­ния целе­вых зна­че­ний мо­че­вой кис­ло­ты.

Ме­то­ды: Бы­ло про­ве­де­но ран­до­ми­зи­ро­ван­ное, кон­тро­ли­ру­е­мое, срав­ни­тель­ное кли­ни­че­ское ис­пы­та­ние. Бы­ли вклю­че­ны па­ци­ен­ты с по­дагрой, по­лу­ча­ю­щие ал­ло­пу­ри­нол в те­че­ние 1 ме­ся­ца, до­за ко­то­ро­го за­ви­се­ла от СКФ, и име­ю­щих уро­вень мо­че­вой кис­ло­ты ≥ 6 мг/дл. Боль­ные бы­ли ран­до­ми­зи­ро­ва­ны. Груп­пу кон­тро­ля со­ста­ви­ли па­ци­ен­ты с те­ку­щей до­зой ал­ло­пу­ри­но­ла, вто­рая груп­па — па­ци­ен­ты, ко­то­рым про­во­ди­лась эс­ка­ла­ции до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла еже­ме­сяч­но, по­ка уро­вень мо­че­вой кис­ло­ты не был <6 мг/дл. Ос­нов­ны­ми ко­неч­ны­ми точ­ка­ми бы­ли сни­же­ние уров­ня мо­че­вой кис­ло­ты и небла­го­при­ят­ные со­бы­тия.

Ре­зуль­та­ты. Бы­ло вклю­че­но 183 па­ци­ен­та (93 кон­троль­ная груп­па, 90 па­ци­ен­там про­во­ди­лась эс­ка­ла­ция до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла). На ис­ход­ном уровне сред­ние зна­че­ния мо­че­вой кис­ло­ты бы­ли 7,15 (1,6) мг/дл и сред­няя до­за ал­ло­пу­ри­но­ла со­ста­ви­ла 269 мг/день. 52% па­ци­ен­тов име­ли СКФ<60 мл/мин. Сред­ние из­ме­не­ния мо­че­вой кис­ло­ты на ко­неч­ный ви­зит со­ста­вил — 0,34 мг/дл в кон­троль­ной груп­пе и — 1,5 мг/дл в груп­пе эс­ка­ла­ции до­зы (р <0,001). Со сред­ней раз­ни­цей в 1,2 мг/дл (95% ДИ от 0,67 до 1,5, p<0,001). Через 12 ме­ся­цев на­блю­де­ния 32% боль­ных кон­троль­ной груп­пы и 69% боль­ных, ко­то­рым про­во­ди­лась эс­ка­ла­ции до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла уро­вень мо­че­вой кис­ло­ты <6 мг/дл. Бы­ло за­ре­ги­стри­ро­ва­но 43 се­рьез­ные НЯ у 25 па­ци­ен­тов в кон­троль­ной груп­пе и 35 слу­ча­ев у 22 па­ци­ен­тов, ко­то­рым про­во­ди­лась эс­ка­ла­ция до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла. Был за­ре­ги­стри­ро­ван толь­ко один слу­чай НЯ, свя­зан­но­го с ал­ло­пу­ри­но­лом. 5 па­ци­ен­тов кон­троль­ной груп­пы и 5 па­ци­ен­тов, ко­то­рым про­во­ди­лось уве­ли­че­ние до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла умер­ли; при­чи­на смер­ти не за­ви­се­ла от при­е­ма ал­ло­пу­ри­но­ла. В обе­их груп­пах бы­ло несколь­ко уме­рен­ных уве­ли­че­ний гам­ма­глю­та­ми­л­транс­фе­ра­зы (ГГТ). Не бы­ло раз­ни­цы в из­ме­не­ни­ях функ­ции по­чек меж­ду ран­до­ми­зи­ро­ван­ны­ми груп­па­ми.

Вы­во­ды Ис­поль­зо­ва­ние бо­лее вы­со­ких доз ал­ло­пу­ри­но­ла, чем до­зы, ос­но­ван­ные на СКФ мо­жет эф­фек­тив­но сни­зить уро­вень МК до целе­во­го уров­ня у боль­шин­ства боль­ных с по­дагрой. Уве­ли­че­ние до­зы ал­ло­пу­ри­но­ла хо­ро­шо пе­ре­но­сит­ся.

 

A randomised controlled trial of the efficacy and safety of allopurinol dose escalation to achieve target serum urate in people with gout

 

Objectives To determine the efficacy and safety of allopurinol dose escalation using a treat-to-target serum urate (SU) approach.

Methods A randomised, controlled, parallel-group, comparative clinical trial was undertaken. People with gout receiving at least creatinine clearance (CrCL)-based allopurinol dose for ≥1 month and SU ≥6 mg/dL were recruited. Participants were randomised to continue current dose (control) or allopurinol dose escalation for 12 months. In the dose escalation group, allopurinol was increased monthly until SU was <6 mg/dL. The primary endpoints were reduction in SU and adverse events (AEs).

Results 183 participants (93 control, 90 dose escalation) were recruited. At baseline, mean (SD) urate was 7.15 (1.6) mg/dL and allopurinol dose 269 mg/day. 52% had CrCL<60 mL/min. Mean changes in SU at the final visit were −0.34 mg/dL in the control group and −1.5 mg/dL in the dose escalation group ( p<0.001) with a mean difference of 1.2 mg/dL (95% CI 0.67 to 1.5, p<0.001). At month 12, 32% of controls and 69% in the dose escalation had SU <6 mg/dL. There were 43 serious AEs in 25 controls and 35 events in 22 dose escalation participants. Only one was considered probably related to allopurinol. Five control and five dose escalation participants died; none was considered allopurinol related. Mild elevations in LFTs were common in both groups, a few moderate increases in gammaglutamyl transferase (GGT) were noted. There was no difference in renal function changes between randomized groups.

Conclusions Higher than CrCL-based doses of allopurinol can effectively lower SU to treatment target in most people with gout. Allopurinol dose escalation is well tolerated.

Trial registration number: ANZCTR12611000845932; Results.